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Articulo mas que interesante sobre la "evidenvia cientifica" de los medicamentos


El Acceso a los datos en la Agencia Europea del Medicamento (AEM)
Peter C Gøtzsche profesor, Anders W Jørgensen PhD estudiante*
BMJ 2011;342:d2686 doi: 10.1136/bmj.d2686 Page 1 of 4
Correspondencia a: P C Gøtzsche, pcg@cochrane.dk
separatas: http://journals.bmj.com/cgi/reprintform

*Centro Cochrane Nórdico, Rigshospitalet y Universidad de Copenhague, Dept 3343, Blegdamsvej 9, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark

La publicación a gran escala de los resultados de la investigación, indica que no sabemos los verdaderos beneficios y perjuicios de los medicamentos que se prescriben. Peter Gøtzsche y Anders Jørgensen describen sus esfuerzos para conseguir acceder a los informes no publicados de ensayos en la AEM.

Los médicos no pueden elegir los mejores tratamientos para sus pacientes a pesar de que hay cientos de miles de ensayos aleatorios. La razón principal es que los resultados de la investigación se publican de manera selectiva. Las comparaciones de los ensayos de medicamentos que se han publicado con los datos no publicados de los que se dispone en los organismos de regulación de medicamentos han demostrado que se han exagerado mucho los beneficios que aportan los medicamentos4 y se han infravalorado los efectos perjudiciales4. Comparando los protocolos de los ensayos con los artículos sobre los mismos que se han publicado también se ha demostrado que se publican selectivamente los resultados favorables5,6.
Esta publicación de tipo selectivo puede tener consecuencias desastrosas. El medicamento Rofecoxib (Vioxx) probablemente ha causado alrededor de 100 000 ataques cardiacos innecesarios sólo en Estados Unidos7, y los medicamentos antiarrítmicos de clase 1 probablemente causaron la muerte prematura de alrededor de 50 000 estadounidenses al año en los años ochenta del siglo pasado8, Uno de los primeros ensayos sobre estos medicamentos, señaló la existencia de nueve muertes entre pacientes que tomaban uno de estos fármacos y sólo una entre los que tomaban placebo, pero este ensayo no se publicó nunca porque la compañía fabricante del medicamento dejó de fabricarlo por motivos comerciales9.
Es importante para la salud pública que se permita que los investigadores accedan a los informes de ensayos que no se publican, pero se someten a la consideración de los organismos reguladores de medicamentos antes de ponerlos en marcha. Este tipo de informes son muy detallados y proporcionan datos más fiables que los artículos derivados de los ensayos que se publican1-4, pero es prácticamente imposible tener acceso a los mismos. Al cabo de tres años de intentarlo, por fin hemos conseguido tener acceso a los informes que estaban en manos de la AEM. Nuestro caso ha sentado un precedente importante y resumimos aquí todo el proceso y los argumentos empleados a lo largo del mismo.

Nuestra solicitud de acceso a los informes
El 29 de junio de 2007, presentamos la solicitud para acceder a los informes y los correspondientes protocolos de 15 ensayos clínicos controlados con placebo de dos medicamentos contra la obesidad, el Rimonabant y el Orlistat. Los fabricantes habían presentado los informes a la AEM para obtener el permiso de comercialización en la Unión Europea. Expusimos que deseábamos examinar el grado de certeza de los resultados teniendo en cuenta los muchos datos que faltaban sobre la pérdida de peso y estudiar el carácter selectivo de las publicaciones mediante la comparación de los protocolos y los datos que no se publicaron con los que sí figuraban en los informes publicados.
Esta información era importante para los pacientes porque las pastillas anti-obesidad están sometidas a discusión. Su efecto sobre la pérdida de peso en los ensayos que se han publicado es pequeño10, y los efectos nocivos son importantes. Hay personas que han muerto de complicaciones cardiacas y pulmonares11 o han tenido transtornos psiquiátricos, incluso casos de suicidio12, y a la mayor parte de estos fármacos se les ha suspendido el registro por motivos de seguridad.
Un principio básico en la Unión Europea es permitir a sus ciudadanos el acceso lo más amplio posible a los documentos que sus organismos reguladores poseen (Tabla 1)13. Pero hay limitaciones y la AEM niega el acceso si la difusión amenaza los intereses comerciales, a menos que haya un interés público superior14. En nuestra primer carta a la AEM argumentamos que el secreto no era lo mejor para el interés de los enfermos porque es frecuente que se introduzcan sesgos en las publicaciones de ensayos con medicamentos25. A mayor abundamiento, no habíamos encontrado ninguna información que pudiera comprometer intereses comerciales en los 44 protocolos de ensayos iniciados por la industria farmacéutica que previamente habíamos revisado5.
Sin hacer ningún comentario sobre nuestros argumentos, la AEM replicó que los documentos no podían entregarse porque ello socavaría intereses comerciales. Reclamamos al director ejecutivo de la AEM, Thomas Lönngren y le pedimos que nos explicara por qué la AEM consideraba que los intereses comerciales de la industria farmacéutica estaban por encima del bienestar de los enfermos. Expusimos que la actitud la de AEM aumentaba el riesgo de que un cierto número de enfermos muriesen porque sus médicos le hubiesen prescrito medicamentos sin saber cuáles eran los beneficios y los efectos nocivos de los mismos. El Sr. Lönngren nos envió una carta similar a la anterior de la AEM, ignorando nuestra solicitud de explicaciones y no dijo que podíamos presentar una queja al defensor del pueblo europeo, lo que hicimos.
A lo largo de los tres años siguientes, la AEM sacó a relucir varios argumentos para evitar enseñar los documentos: protección de intereses comerciales, que no había un interés público más importante que los mismos, la sobrecarga administrativa que conllevaba entregarlos, o la poca importancia que los datos tenían para nosotros después de que la AEM los hubiese redactado (Tabla 2). Tampoco respondió a las cartas del defensor del pueblo europeo antes de que los plazos más bien generosos que le concedió se hubiesen agotado.

TABLA 1: Principos básicos relativos al acceso de los ciudadanos a los documentos de la Unión Europea
“Cualquier ciudadano de la Unión y cualquier persona natural o jurídica que resida o tenga su oficina inscrita en un Estada Miembro tiene derecho a acceder a los documentos de las instituciones, sujeto a los principios, condiciones y límites que se definen en este reglamento”.
“Esta transaparencia capacita a los ciudadanos a prticipar de forma más estrecha en el proceso de toma de decisiones y garantiza que la administración goza de más legitimidad y es más eficaz y rinde más cuentas al ciudadano en un sistema democrático. La transparencia contribuye a reforzar los principios de democracia y respeto a los derechso fundamentales, como consta en el artículo 6 del tratado de la Unión Europea y en la Carta de Derechos Fundamentales de la Unión Europea”.

TABLA 2: El camino recorrido para conseguir los datos
Los retrasos por culpa nuestra sumaron 130 días (11% del tiempo). Esperamos respuestas durante 1028 días.
27 de junio de 2007: Pedimos a la AEM que nos prporcionase el acceso a los informes de los estudios clínicos y los correspondientes protocolos sobre el Rimonabant y la Sibutramina.
20 de agosto de 2007: La AEM contestó que no podían entregar los documentos porque estaban incluidos en la excepción relativa a los intereses comerciales.
24 de agosto de 2007: Explicamos que la falta de transparencia de la AEM violaba principios básicos del tratado de la Unión Europea y que podía conducir a un tratamiento menos óptimo de los pacientes.
17 de septiembre de 2007: Sin hacer ningún comentario a nuestros argumentos, la AEM volvió a mencionar los intereses comerciales y señaló que podíamos iniciar procedimientos judiciales contra ella o quejarnos al defensor del pueblo europeo.
8 de octubre de 2007: Apelamos ante el defensor del pueblo, señalando que la literatura que se había publicado sobre estos fármacos no era correcta y argumentando que los protocolos y los informes de los estudios no iban a descubrir nada que pudiera socavar intereses comerciales.
30 de enero de 2008: La AEM respondió a dos cartas de defensor del pueblo, refiriéndose a la protección de los drechos comerciales y mencionando que no podían identificar ningún interés prioritario que pudiera justificar que se hicieran públicos los documentos solicitados.
26 de febrero de 2008: Comunicamos al defensor del pueblo que la AEM no había conseguido explicar por qué iban a socavarse los intereses comerciales.
28 de abril de 2008: La AEM replicó al defensor del pueblo que necesitaba proteger los datos contra un uso comercial deshonesto de los mismos, que contrapesar los beneficios y los efectos nocivos de los medicamentos es la tarea de la AEM y que redactar esos datos personales supondría un esfuerzo desproporcionado.
17 de junio de 2008: En nuestra respuesta al defensor del pueblo, razonábamos contra estas afirmaciones y señálabamos que, si el éxito comercial depende de que se retengan datos que son importantes para la toma racional de decisiones por parte de los médicos y de los pacientes, algo fundamental está equivocado respecto a las prioridades en la asistencia sanitaria.
22 de enero de 2009: El defensor del pueblo propone una solución amistosa a la AEM y le pide que nos asegure el acceso a los documentos o aporte una explicación convincente de por qué dicho acceso no puede permitirse.
10 de marzo de 2009: De nuevo, el defensor del pueblo propone una solución amistosa a la AEM y le pide que clarifique sus argumentos
7 de abril de 2009: La AEM repite sus argumentos previos.
19 de mayo de 2009: Refutamos de nuevo los argumentos de la AEM: dicha entidad no ha aportado ninguna demostración de que los documentos sean importantes desde el punto de vista comercial. Muchos pacientes han sido perjudicados por la publicación selectiva de datos de los ensayos sobre los inhibidores de los COX2 y esos documentos tienen que entregarse con rapidez y facilidad.
31 de agosto de 2009: Comunicamos al defensor del pueblo que hemos recibido los datos de los ensayos de un tercer fármaco contra la obesidad, la sibutramina, a través de la Agencia Danesa de Medicina.
6 de octubre de 2009: El defensor del pueblo acude a la AEM para inspeccionar los documentos que hemos solicitado nosotros.
19 de mayo de 2010: El defensor del pueblo emite un borrador de recomendación en el sentido de que la AEM debería asegurar el acceso a los documentos o bien aportar una explicación convincente de por qué no lo hace.
7 de junio e 2010: En una nota de prensa, el defensor del pueblo acusa ala AEM de mala admistración por rehusar a facilitar el acceso.
1 de febrero de 2011: Recibimos los datos

Protección de intereses comerciales
La protección de intereses comerciales ha sido el argumento de más peso de la AEM. Como los documentos representaban todos los detalles del programa de desarrollo clínico y la parte más substancial de lo que había invertido la empresa que hacía la solicitud, permitirnos el acceso a los mismos hubiera, según ellos, socavado la protección de los interess comerciales. La competencia podría usarlos como base para desarrollar el mismo medicamento o uno similar y reunir información de valor sobre la estrategia de actuación a largo plazo de la empresa en cuestión para obtener ventajas económicas.
Les explicamos que los informes y protocolos del estudio clínico se basan en principios bien conocidos que pueden aplicarse al ensayo de cualquier fármaco, que que los informes de un estudio clínico describen los efectos clínicos de los medicamentos y que nada en las guías de actuación de la AEM para la elaboración de tales informes indica que alguna información incluida en los mismos pueda considerarse como un secreto comercial. Los protocolos dede los ensayos se envían siempre a los investigadores clínicos y es improbable que las empresas hayan dejado en ellos cualquier información pueda tener valor comercial (como por ejemplo la descripción de la síntesis del fármaco). También señalamos que los informes de los estudios clínicos y los protocolos de los ensayos representan la última fase del desarrollo de los fármacos, a la que han precedido muchos años de desarrollo preclínico. Difícilmente hubieran podido otras compañías usar estos documentos como base para el desarrollo de medicamentos similares. De hecho, los datos que no se publican de los ensayos suelen ser menos positivos que los que se publican1-6 y, por lo tanto, sería menos probable que las empresas de la competencia inicien la producción de un medicamento si tuvierna acceso a los datos que no se han publicado. Es más probable que otras empresas se interesen por los estudios in vitro, en animales o los iniciales en seres humanos y las firmas farmacéuticas no tienen problemas para publicar estos estudios porque los resultados pueden atraer a inversores.
El defensor del pueblo europeo, P. Nikiforos Diamandouros, consideró que los intereses comerciales podrían estar en la estacada, pero señaló que el riesgo de que socavase uno de estos intereses debía ser razonablemente previsible y no meramente hipotético. No podía contemplar el hecho de que el acceso a los documentos por nuestra parte fuera a socavar “específicamente y de hecho” intereses comerciales. Inspeccionó los pertinentes informes y protocolos en la propia AEM y conscluyó que esos documentos no contenían ninguna información comercial confidencial. En consecuencia, criticó el rechazo de la AEM a permitirnos el acceso.
Supremacía del interés público en la salida a la luz de los documentos
Incluso si la salida a la luz de los documentos ubiera socavado intereses comerciales, habría que haber permitido el acceso a los mismos si había un interés público superior. La AEM argumentó que no podía identificar ningún interes público predominante y recalcó que la evaluación de la eficacia y la seguridad de los medicamentos es responsabilidad suya – la AEM vigila constantemente los medicamentos y actualiza sus informes de evaluación y demanda cambios en la información sobre los productos cuando son pertinentes. Consideramos que esto era insuficiente. Vigilar los efectos adversos que los médicos comunican a las agencias de medicamentos no hubiera revelado, por ejemplo, que el Rofecoxib causa ataques cardiacos. Pocos de estos efectos se comunican y los ataques cardiacos son frecuentes en personas con artritis.
El sistema de vigilancia pasiva posterior a la comercialización puede por tanto no detectar habitualmente si un medicamento da lugar a más ataques cardiacos que lo que era de esperar; para esto se necesitan estudios aleatorios.
Aportamos, pero sin provecho, más demostracionesdel efecto deletéreo de la publicación selectiva de datos. La AEM siguió alegando que que no habíamos demostrado que existiera un interés público prioritario. Nosotros señalamos que no lo podíamos demostrar en este caso concreto porque se nos denegaba el acceso a los datos, pero atraíamos la atención sobre el hecho de el número total de pacientes en los principales estudios clínicos sobre el Orlistat variaba según la fuente de información: los informes publicados, la página web de la AEM y la de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos.
El defensor del pueblo señaló que habíamos establecido un interés público prioritario, pero no adoptó una decisión definitiva sobre si existía un interés público de estas características porque esta pregunta sólo había que contestarla si la salida a la luz de los documentos socavaba intereses comerciales. Le pidió a la AEM que justificara su postura de que no había un interés público prioritario, pero la agencia evitó contestar diciendo que no habíamos aportado demostración alguna de que tal interés existiese. Creemos que sí lo habíamos hecho. Aún más, el argumento de la AEM era irrelevante. A un inculpado a quien se le pregunta por su coartada el día del crimen no se libra del cargo preguntando por la coartada de cualqier otra persona.
La sobrecarga administrativa
Según la AEM, la elaboración de los “datos personales” (sin especificar) impplicaría para ella un esfuerzo desproporcionado que podría alejar la atención de sus funciones fundamentales, pues podría significar redactar de 300 000 a 400 000 páginas. Esto resultó sorprendente. La agencia danesa de medicamentos no consideró que fuera un problema la sobrecarga de trabajo cunado nos facilitó el acceso a los informes sobre el fármaco contra la obesidad Sibutramina, cuyo uso estaba aprobado en Dinamarca. Los informes de 56 estudios que recibimos suponían en total 14 309 págimas y sólo solicitábamos 15 informes de estudios de la AEM (los estudios cruciales que se habían descrito en los Informes Europeos de Evaluación Pública [European Public Assessment Reports [EPARs]] sobre Rimonabant y Orlistat). El defensor del pueblo declaró que la AEM había exagerado la sobrecarga administartiva en cuestión.
Falta de interés de los datos después de elaborarlos
La AEM arguyó que “como consecuencia del trabajo de elaboración, se privaría a los documentos de toda la información relevante y las partes restantes de los mismos carecerían de valor para los intereses de los reclamantes”.
De lo que sabemos sobre informes y protocolos de ensayos clínicos, nos sonó a extraño que contuvieran tantos datos personales como para que los documentos perdieran su valor al eliminar éstos. El defensor del pueblo señaló que los documentos requeridos no identificaban a pacientes por su nombre, sino por sus números de identificación y del centro en que se les había estudiado, y concluyó que los únicos datos personales son los que identifican a los autores del estudio y a los principales investigadores y que elaborar esta información sería rápido y fácil.
La AEM insitió también en que una posible distribución futura de los informes de valoración de su Comité para Productos Farmacológicos para Uso Humano y los informes de los informadores adjuntos “podría satisfacer la solicitud de los querellantes”. No se podía disponer de esos informes y hubieran carecido de valor para nosotros porque son meros resúmenes que se usan para decisiones de carácter reglamentador.
Mala administración
La AEM se resisitió por completo a nuestros argumentos y a los del defensor del pueblo. Sin embargo, después de que el defensor la acusó de mala administración en una nota de prensa el 7 de junio de 201015, tres años después de nustra solicitud, la AEM cambió de postura. Ahora daba la impresión de que había favorecido todo el tiempo que los documentos vieran la luz, que había estado de acuerdo con los razonamientos del defensor del pueblo y señaló que se palicarían los mismos principios para futuras solicitudes de acceso, pero que consideraría la necesidad de elaborar parte de los documentos.
La última carta de la AEM no estaba clara: “La Agencia hará todo lo que esté de su parte para poner en práctica esta decisión lo más rápido que sea posible, en cualquier caso, como muy tarde en los próximos tres meses. La agencia mantendrá informado rápidamente al defensor del pueblo europeo de la fecha exacta del cumplimiento”.
No estaba claro si tres meses era el final del plazo para enviarnos los informes, para poner en práctica sus nuevos planes o para ambas cosas. Recibimos los datos que habíamos solicitado de la AEM el 1 de febrero de 2011, los mismos en algunos casos incluían datos individuales de enfermos, en un formato que los convertía en anónimos, identificados por los números individuales y del centro en que se los había estudiado.
Notas para concluir
Conforme con las respuestas de la AEM al defensor del pueblo, la misma puso la protección de las ganancias de ls¡as firmas farmacéuticas por delante de la protección de las vidas y el bienestar de los enfermos. A mayor abundamineto, la postura de la AEM es inconsistente porque se resistió a las solicitudes de dar acceso a los datos de ensayos llevados a cabo en enfermos adultos, mientras que concedió el acceso a datos se ensayos pediátricos, de acuerdo con la legislación e la Unión Europea16. La Declaración de Helsinki obliga a los autores a que hagan públicos los resultados de sus investigaciones en seres humanos17. Dicha declaración afirma también que “La investigación médica que concierne a seres humanos debe… basarse en un amplio conocimiento de la literatura científica”. Si el conocimiento de base es incompleto. Los pacientes pueden sufrir y no pueden dar un consentimiento completamente informado9 y se malgastan los recursos de investigación. La AEM debería promover el acceso a la información completa que ayudara a la toma de decisiones racional, en lugar de dificultarla.
Nuestro caso sienta un precedente importante. El 30 de noviembre de 2010, la AEM declaró que ampliaría el acceso público a los documentos, incluidos los informes y protocolos de los ensayos18. Recomendamos que la FDA y otras entidades reguladoras de medicamentos sigan este camino. El acceso a los documentos debe ser rápido – por ejemplo, en el plazo de tres meses tras la decisión reglamentaria – y los documentos deben proporcionarse en un formato útil. Las agencias de medicamentos deben librarse de las enormes montañas de papel y requerir envíos electrónicas por parte de las empresas farmacéuticas, que incluyan los datos crudos, que también tienen que hacer que estén a disposición del público.

Colaboradores y fuentes: PGC escribió el primer borrador, ambos autores lo comentaron y así lo garantizan.
Financiación: Sygekassernes Helsefond and Rigshospitalet, University of Copenhagen.
Intereses enfrentados: los autores han rellenado el formulario unificado de intereses enfrentados en www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declaran no tener apoyo de ninguna organización para el trabajo que han remitido, ni niguna relación económica que pudiera tener interés en el trabajo remitido en los previos tres años, y ninguna otra relación o actividad que pudieran parecer que hubiesen influído en le trabajo remitido.
En este caso, todos los documentos (133 páginas) están disponibles en www.cochranedk/research/EMA, junto con un informe resumen de 26 páginas del tema, que incluye 54 citas bibliográficas.
Origen y revisión por expertos: no ha sido encargado revisión por expertos externa.

Bibliografía

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and_events/news_and_events.jsp.

Accepted: 7 March 2011
Citar como: BMJ 2011;342:d2686