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Aunque la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en pacientes con DM2, hasta fecha ningún ensayo clínico ha demostrado de forma inequívoca una reducción del riesgo cardiovascular (CV) con fármacos hipoglucemiantes. Recientemente se ha publicado el ensayo clínico EMPA-REG, que evalúa la morbimortalidad CV de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ensayo clínico multicéntrico y doble ciego, de no inferioridad, en el que se aleatorizaron 7.020 pacientes para recibir empagliflozina (a dosis de 10 mg o 25 mg una vez al día) o placebo, añadido al tratamiento habitual. El objetivo principal del estudio fue la variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Para el objetivo secundario, se añadió la hospitalización por angina inestable a la variable primaria anterior. En su diseño estaba planificado realizar un análisis de superioridad, en caso de que se probara la no inferioridad.
El objetivo primario se cumplió en 490 de 4687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2333 pacientes (12,1%) del grupo placebo, HR= 0,86 (IC 95% 0,74 a 0,99; p 0,04). No hubo diferencias significativas en las tasas de infarto o ictus no mortal. La mortalidad cardiovascular fue inferior en los pacientes que recibieron empagliflozina respecto a placebo (3,7% vs. 5,5%), con una reducción relativa del riesgo (RRR) del 38%. La frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue inferior en el grupo de empagliflozina respecto a placebo (2,7% vs. 4,1%, RRR 35%) y también la mortalidad por cualquier causa (5,7% vs. 8,3%, RRR 32%).
No hubo diferencias significativas entre los grupos en el objetivo secundario. Los pacientes que recibieron empagliflozina presentaron mayores tasas de infección genital, sin diferencias en otros efectos adversos.
Los autores concluyeron que, en pacientes con DM2 y enfermedad CV previa, la adición de empagliflozina frente a placebo reduce el riesgo de la variable primaria compuesta cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa.
Buenas noticias para la empagliflozina y, de confirmarse estos datos, también para nuestros pacientes diabéticos. Ojalá sea así. Los resultados son sorprendentes, en cualquier caso, teniendo en cuenta el cuerpo de conocimiento disponible hasta la fecha en lo que se refiere a fármacos antidiabéticos y resultados cardiovasculares.
A la espera de que estos resultados sean corroborados en futuros ensayos clínicos en marcha con inhibidores del SGLT-2 (NCT01032629, NCT01131676, NCT01730534, NCT01986881) creemos que los resultados hay que tomarlos con cierta cautela, antes de recomendar su uso generalizado. Y no lo decimos solo porque seamos algo escépticos (que los somos), sino porque hay determinados aspectos del estudio que merecen especial atención:
– El ensayo está financiado por la industria y ha sido diseñado y supervisado por investigadores y empleados que declararon haber recibido becas y/o pagos de distintos laboratorios farmacéuticos.
– Los ensayos clínicos con interrupción prematura por beneficio tienden a sobrestimar a eficacia de la intervención. En su diseño estaba previsto que el ensayo EMPA-REG finalizara cuando se alcanzaran 691 eventos La duración estimada para ello era de 5 años (NCT01131676). El estudio finalizó con una mediana de seguimiento de 3,1 años, tras alcanzarse el número de eventos necesario. Nos hubiera gustado que los autores explicaran un poco más la duración del ensayo, ya que sorprende una reducción de la mortalidad CV y por cualquier causa con un seguimiento de tan solo 3 años.
– Lo más sorprendente es que el beneficio se produce a costa de reducir la “mortalidad cardiovascular” y la hospitalización por insuficiencia cardiaca, sin que disminuyan ni los infartos ni los ictus. Y además el efectos es visible prácticamente desde el minuto uno.
– Los números no nos cuadran. Si sumamos el número de eventos de la variable principal, la suma no coincide con los totales (ver tabla 1 en el estudio). Deberían coincidir, ya que tanto en la variable principal como en las secundarias se contabiliza solo el primer evento.
– Los resultados de la variable principal son significativos al juntar las dos ramas de empagliflozina (10 y 25 mg). Si bien esto estaba previsto en el diseño del estudio y el HR sale similar en las dos ramas, se nos plantean acerca de cuál es la dosis más idónea.
– Los resultados cambian mucho según el área geográfica; de hecho, los efectos beneficiosos se producen sobre todo a costa de los datos obtenidos en Asia y Latino América.
Cautela, por tanto, y ojo también con la validez externa del ensayo, realizado en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y no muy ancianos.
